樊嘉精准医学时代肝细胞癌的系统治疗专家视角(4)
4.3.2 系统联合局部治疗目前一些研究[38-39]正在评估抗肿瘤免疫与常规局部治疗相结合的临床效果。先前的研究发现,经肝动脉化疗栓塞(TACE)、射频消融(RFA)甚至放疗都能激活宿主免疫系统,释放局部炎症因子和新抗原。对于接受根治性切除的肝癌患者,与仅接受手术的患者相比,细胞因子诱导的细胞毒性治疗加手术疗法显著改善了无病生存期和总生存期[40]。tremelimumab(替西木单抗)联合RFA或TACE(NCT0)被认为是晚期HCC患者的辅助治疗[41],约有26%的患者体现出较好的部分反应。最近,一项Ⅲ期研究(NCT0)评估TACE联合贝伐单抗和durvalumab对局部进展期肝癌疗效。另一项研究(NCT0)评估了durvalumab和替西木单抗与消融疗法(如TACE、RFA和冷冻消融)在晚期HCC患者中联合应用的效果。NCT0研究评价了抗PD-1抗体nivolumab联合TACE的有效性和安全性。总的来说,这些已完成和正在进行的临床试验有望为难治性肝癌确定合适的治疗策略。
5系统治疗在肝癌多学科治疗中的价值
HCC的系统治疗过去仅限于晚期患者,而靶向肿瘤血管生成的TKI是开发新治疗方案的主要途径。在过去的3年里,分子靶向治疗和ICI试验的新数据为晚期肝癌的一线和二线治疗提供了许多新的选择[24,39]。最值得注意的是,将PD-1途径的ICI与其他新型药物或常规抗癌治疗相结合,可进一步提高不同临床环境下的治疗效果。目前肝癌的系统治疗涉及多个学科和多种方法,并且可以根据不同患者的肿瘤生物学、全身状况、驱动突变基因的特性来选择不同方法,复旦大学附属中山医院是国内建立肝癌多学科治疗最早的单位之一,肝癌多学科治疗的精髓正在于系统治疗,而系统治疗的关键也正是基于精准医学的理念[42]。
6肝癌系统治疗中的精准医学理念的应用
肝癌是一种高异质性的恶性肿瘤,目前大多数临床试验的纳入标准主要基于肝功能和肿瘤分期(如Child-Pugh A级和肝外扩散和/或血管侵犯的存在)。然而,其实很多临床试验中招募的肝癌患者在肿瘤的生物学特性上并不一致。因此,最近提出了通过生物标志物(例如基因异常和表达的蛋白质)来优化患者选择[29]。例如,c-MET的过度表达被用作tivantinib 试验中的生物标志物[29],RAS蛋白被用作MEK抑制剂试验中的生物标志物。目前正在进行一项使用FGF19作为生物标志物的FGF受体抑制剂的试验[43]。然而,在tivantinib 的Ⅲ期研究和MEK抑制剂的Ⅱ期研究的阴性结果之后[44-45],这两种药物的开发被中止。在肝癌的靶向及免疫治疗中,目前并无可以明确提示疗效响应的分子标志物。因此,单纯靠这些基于生物标志物的研究来筛选特定符合某种治疗的肝癌患者人群,以此达到精准治疗的目的。目前来说这样的研究设计理念还不足以更精准地“靶向”不同肝癌人群。因此,对肿瘤细胞内部的深度测序,探索不同肝癌分子-基因层面的内在机制,并结合临床相关病理特征可以为肝癌提供更精准的预测和治疗。
随着新一代组学技术对肝癌多维度、多层次和跨组学的深度解析,基于转录组、蛋白质组和肿瘤微环境的分子分型研究也得到快速发展。由于蛋白质是生命活动的直接执行者,蛋白组学是寻找分子标志物有效方法之一[46]。同时蛋白组学也是寻找药物靶标的有效途径,目前以TKI为主的肝癌靶向药物以及以ICI为主的免疫治疗直接作用靶点均为蛋白质。近日,笔者团队[6]通过蛋白组学分析比较110例早期肝癌的分子特征,系统揭示了我国早期肝癌的异质性,并将其分为S-Ⅰ~Ⅲ 3个亚型。其中S-Ⅲ亚型高表达TGFβ等肿瘤增殖相关蛋白,预后差;S-Ⅱ亚型、 S-Ⅰ亚型以WNT、CTNNB1高表达为特点。在预后最差的S-Ⅲ亚型早期肝癌中,甾醇氧-乙酰转移酶(sterol O-acyltransferase,SOAT)1高表达,下调SOAT1后细胞质膜上胆固醇分布发生了改变,而且肝癌细胞的增殖和迁移得到有效抑制[6]。同时,SOAT1抑制剂avasimibe在人肝癌移植瘤模型中的抑制作用进一步表明SOAT1可能成为S-Ⅲ亚型即Hoshida S1亚型肝癌的新靶标。此外,笔者团队[6]对159例乙型肝炎相关肝癌进行外显子、转录组、蛋白组、磷酸化组的多组学分析,结果显示:肝癌被分为代谢驱动型(S-Mb)、微环境失调型(S-Me)以及增殖型(S-Pf)3个亚型。其中,S-Mb亚型高表达ACAT1、ADH1A、G6PC等代谢相关蛋白,提示其保留了部分正常肝功能,预后最好;S-Pf亚型的肿瘤中高表达PARP1、TOP2A、PCNA等增殖相关蛋白,预后最差;S-Me亚型低表达CD4、CD8A、S100A12等免疫、炎症和基质相关蛋白,预后介于两者之间。值得注意的是,36例蛋白组分型和转录组分型归类不一致肝癌患者的样本,蛋白分型可以提供更好的预后分析。基于上述中国人肝癌蛋白组学数据的分析结果,马兜铃酸的突变“指纹”与肿瘤突变负荷、肿瘤新抗原负荷、CD8+ T淋巴细胞浸润、免疫微环境耐受(ICOS、OX40、PD-1和LAG3等免疫检查点丰度)呈显著正相关,提示该类患者可能从免疫治疗中获益。另一方面,CTNNB1突变患者微环境中表现为免疫豁免型,可能无法从免疫治疗中获益,进一步通过肝癌的多组学分析发现CTNNB1突变与果糖二磷酸醛缩酶A(fructose-1,6-bisphosphate aldolase,ALDOA)第36位丝氨酸的磷酸化相关。ALDOA磷酸化通过促进无氧糖酵解促进肿瘤细胞增殖,敲减ALDOA显著抑制肿瘤增殖。因此,ALDOA可能是CTNNB1突变亚型肝癌的一个重要潜在治疗靶点
文章来源:《精准医学杂志》 网址: http://www.jzyxzz.cn/zonghexinwen/2020/1110/343.html