樊嘉精准医学时代肝细胞癌的系统治疗专家视角(3)
[27]。上述Ⅰ/Ⅱ阶段试验的结果,美国FDA指定nivolumab进行优先审查,并于2017年9月获批。pembrolizumab与nivolumab一样,是一种抗人PD-1的重组人IgG4单克隆抗体。在Ⅱ期试验中对肝癌进行了研究,结果与nivolumab相似[26-27]。但两项大样本的Ⅲ期研究checkmate459、KEYNOTE-240均未得出阳性结果,提示nivolumab及pembrolizumab单药疗效仍需提升[28]。
4.2 嵌合抗原受体T淋巴细胞(CAR-T)免疫在评估CAR-T细胞治疗肝癌的少数研究中,最常用的治疗方法是第三代疗法,其特征是CD28和CD134(或4-1BB)与CD3-ζ结合的共刺激域。一系列的肝癌生物标志物使用这项技术进行了靶向研究[29-30]。PC3靶向的CAR-T细胞可以根除GPC3(+)HCC异种移植物,但不能根除GPC3低表达的病变(NCT0、NCT0、NCT0和NCT0)[31]。类似的结果也在肝癌患者的异种移植模型中得到证实。静脉注射甲胎蛋白靶向的CAR-T细胞导致肿瘤生长抑制。抗癌胚抗原(CEA)的CAR-T细胞的临床活性可能对肝转移瘤的治疗是安全有效的[30-32]。抗CEA CAR-T细胞与骨髓来源的抑制性细胞靶向药物联合治疗CEA阳性的肝癌[31]。骨髓来源的抑制性细胞损耗能减少肿瘤源性PD-L1和PD-1在CAR-T中的结合细胞。其他生物标志物,如HBV、SP17、FAP、黏蛋白-1,EpCAM、c-Met/PD-L1、ET1402L1、glypican-3和EGFRvⅢ也已在Ⅰ/Ⅱ期临床试验(NCT0、NCT0、NCT0、NCT0、NCT0、NCT0和NCT0)开展[30-32]。然而,由于肿瘤相关抗原通常在正常组织中呈现低水平,因此若要利用肿瘤相关抗原靶向肿瘤细胞,研究者们仍需要考虑在实际过程中的脱靶效应和靶向非肿瘤细胞导致的副作用。为了降低风险,多靶点CAR-T细胞被开发用于治疗肝癌,例如GPC3和去唾液酸糖蛋白受体1(肝组织特异性蛋白)可靶向CAR,CAR-T和T淋巴细胞受体基因转导的T淋巴细胞(NCT0)[33]。临床试验中经常遇见的障碍包括细胞转运、缺乏特定的肿瘤抗原以及CAR-T细胞在肿瘤部位的渗透[30-32]。考虑到肝癌发生发展的复杂机制,CAR-T细胞治疗联合其他免疫疗法或TKI可能是克服这些障碍的可行策略[33]。
4.3 系统治疗中的联合疗法免疫治疗单药对肝癌的疗效并不满意,有可能的原因是肝脏对抗原具有相对较高的生理免疫耐受性,因为免疫抑制成分和因子如Treg、肿瘤相关巨噬细胞和IL-35的上调。另一个原因是PD-1、TIM-3、CTLA-4和Raf-1等多种途径参与了肝癌的发生和发展,为突变体肝细胞的生长建立了一个难治的免疫耐受性微环境,从而导致对单一免疫疗法的抵抗。此外,大多数免疫疗法都有严重的剂量依赖性副作用,例如皮疹、腹泻、肺水肿和细胞因子风暴,这些副作用随着剂量的增加而表现出来[34]。因此,将多种免疫治疗、免疫与靶向、免疫治疗与局部治疗等的结合,是联合治疗的一个重要方向。
4.3.1 抗血管生成治疗联合免疫治疗TKI如索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼等已用于肝癌的一线和二线治疗。它们主要通过抑制VEGF受体(VEGFR-1-3)、血小板源性生长因子(PDGFα和PDGFβ)、STAT3和激酶级联的各种蛋白质来靶向多种激酶[9,18,21]。尽管TKI在临床试验中有明显的益处,但耐药性和上述不良反应限制了这些治疗方法在少数患者中的应用。VEGF的抗体药物贝伐单抗等有类似的疗效及耐药问题。此外,TKI既可减少细胞周期失调或肿瘤细胞凋亡,又可通过诱导缺氧或调节代谢等途径调节瘤周免疫细胞的分子表达[9]。因此,将免疫治疗与TKI结合可能是治疗HCC的一种有前途的策略。近年来,ICI与TKI或抗体药物联合应用已成为肝癌治疗的一个热点。多项类似联合治疗的研究正在进行,部分甚至已经获得了40%~50%的客观缓解率数据。已发表的Ⅲ期临床研究显示,阿特珠单抗联合贝伐单抗对比索拉非尼用于晚期肝癌的一线治疗,靶向联合免疫治疗取得了总生存期及无进展生存期双终点的阳性结果。因此美国国立综合癌症网络已将此组合疗法纳入肝癌一线系统治疗推荐[35]。仑伐替尼联合派姆单抗用于不可切除肝癌的Ⅰb期研究近期已发表,联合治疗获得了高达46%的客观缓解率(mRECIST)[36]。另一项名为COSMIC-312(NCT0)的Ⅲ期临床试验[37]发现,在既往未接受全身性抗癌治疗的晚期肝癌患者中,阿特珠单抗联合卡博替尼较单用索拉非尼具有明显优势。这些组合的最佳搭档还在不断探索,总体已显示非常高的治疗响应,成为肝癌系统治疗中最有活力的研究领域。
文章来源:《精准医学杂志》 网址: http://www.jzyxzz.cn/zonghexinwen/2020/1110/343.html