精准医学时代,晚期乳腺癌化疗药物的精准选择(2)
虽说亚组分析的结果仍需要得到更多前瞻性研究的确认,但是同为紫杉类药物,紫杉醇和白蛋白紫杉醇在不同乳腺癌亚组中的疗效差异的原因值得思考,如果我们仔细研究激素受体阳性乳腺癌的生理特点以及白蛋白紫杉醇的作用机制,也许能够尝试做出解释。
白蛋白紫杉醇依赖gp60-CAV-1-SPARC完成转运
白蛋白紫杉醇以人血白蛋白作为药物载体,利用细胞膜上的白蛋白受体gp60及细胞膜窖蛋白(Caveolae)、肿瘤组织中富含半胱氨酸的酸性分泌性蛋白(SPARC)的作用,促进药物进入肿瘤细胞内,将更多的药物聚集在肿瘤部位,提高肿瘤间质中的紫杉醇浓度,进而提高抗肿瘤活性。
Cav-1在激素受体阳性乳腺癌表达低
Caveolin-1 (Cav-1)是 Caveolae (胞膜窖)的主要结构成分和标志性结构蛋白,广泛存在于终末分化的组织中。在胆固醇转运、细胞膜组装和信号转导等方面起着重要的生理作用,同时也负责调控乳腺上皮细胞的转化。
研究发现,在正常乳腺导管上皮细胞中 Cav-1 具有较高的表达,而在乳腺癌组织及转化的乳腺上皮细胞系(如 MT-1,MCF-7,ZR-75-1 等)中不表达或低表达。Elsheikn发现乳腺癌中CAV1和CAV2的表达分别为13.4%和5.9%,其表达与高组织学分级、HR受体(ER和PR)缺失以及基底标记物表达(基底细胞角蛋白、P63、P-钙黏蛋白)密切相关3。
正因为白蛋白紫杉醇是通过白蛋白载体与gp60受体结合,激活Cav-1形成的囊泡穿过肿瘤血管内皮细胞,之后与SPARC结合进入肿瘤细胞,使紫杉醇在肿瘤组织中累积并诱导肿瘤细胞凋亡。而在激素受体阳性乳腺癌中,Cav-1表达很低,从而可能会影响白蛋白紫杉醇的转运,这可能是可以解释白蛋白紫杉醇在该人群中疗效差强人意的原因之一。
同样,SPARC的表达以及它和白蛋白之间的相互作用可能也是影响白蛋白紫杉醇疗效的分子标记之一。在新辅助GeparTrio研究中发现,SPARC表达与HR状态和乳腺癌分子亚型密切相关。与激素受体阳性(HR+/HER2- 23%)和HER2阳性亚型(HR+/HER2+ 29%; HR/HER2+ 22%)相比,SPARC在三阴性乳腺癌中表达更高(37%)4。因此激素受体阳性乳腺癌因SPARC表达水平低,也是可能影响白蛋白紫杉醇转运继而影响其疗效的原因之一。
随着对于药物作用机制与乳腺癌生物学特性的深入认识,其实化疗也正步入精准治疗的理念和应用。CALGB 研究告诉我们,对于既往未接受过化疗的局部复发或转移性乳腺癌女性患者,白蛋白紫杉醇和伊沙匹隆这两种较新且昂贵的乳腺癌治疗药物的有效性和安全性并未超越1992年获批的经典药物紫杉醇。而对于激素受体阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌,因其不同的生理特点以及白蛋白转运通路相关蛋白的表达水平的差异,同为紫杉类药物,白蛋白紫杉醇和紫杉醇的疗效差异很大。
在精准医学时代,化疗方案的选择依然可以做到精确订制,激素受体这个在乳腺癌治疗中最早被应用的biomarker,不断地在体现着其新的诊断价值。因此对于转移性乳腺癌,我们需要重视分析病人肿瘤的分子特征,再充分考虑疗效、安全性以及性价比,包括患者的意愿,个体化选择治疗方案,这样才能使现有治疗手段的临床效益最大化。
参考文献
1. Rugo HS et al, J Clin Oncol. 2015 Jul 20;33(21):2361-9
2. Rugo HS et al, SABCS 2017, GS3_06
3. Elsheikh SE et al, Br J Cancer. 2008 Jul 22;99(2):327-34.
4. Lindner JL et al, Ann Oncol. 2015 Jan;26(1):95-100.
文章来源:《精准医学杂志》 网址: http://www.jzyxzz.cn/zonghexinwen/2020/1110/345.html